子宫内膜组织(腺体和间质)出现在子宫体以外的部位时称为子宫内膜异位症(Endometriosis,EMT),简称内异症。异位内膜可侵犯全身任何部位,如脐、膀胱、肾、输尿管、肺、胸膜、乳腺,甚至手臂、大腿等处,但绝大多数位于盆腔脏器和壁腹膜,以卵巢、宫韧带最常见,其次为子宫及其他脏腹膜、阴道直肠隔等部位,故有盆腔子宫内膜异位症之称。
19世纪的医学文献中已有关于子宫内膜异位症的记载,但直到20世纪,人们才真正认识到子宫内膜异位症是一种重要的疾病。1921年,纽约州John Sampson(约翰·桑普森)医生,根据临床观察和组织病理检查,提出盆腔子宫内膜异位症是由于卵巢子宫内膜异位组织种植所致。1927年,他发表了“月经期子宫内膜组织弥漫进入盆腔,引起腹腔子宫内膜异位症”论文,首次提出了“子宫内膜异位症”专业术语,指出子宫内膜组织,通过输卵管逆流进入腹腔而引起子宫内膜异位症。
根据病理部位可将子宫内膜异位症分为卵巢型内异症、腹膜型内异症、深部浸润型内异症以及其他部位的内异症4种。内异症的发生与性激素、免疫、炎症、遗传等因素相关,但其发病机制尚不明确。关于该疾病的病因主要有3种学说,分别为种植学说、体腔上皮化生学说和诱导学说,其中以桑普森(Sampson)的经血逆流种植为主导理论。
内异症的临床表现因人和病变部位的不同而多种多样,症状特征与月经周期密切相关,有25%患者无任何症状;该疾病的临床表现主要为经痛、不孕、交配不适及月经失调等。内异症的临床分期需在腹腔镜下或剖腹探查手术时进行,要求详细观察并对异位内膜的部位、数目、大小、粘连程度等进行记录,最后进行评分。
流行病学调查显示,生育期是内异症的高发时段,其中76%在25~45岁,与内异症是激素依赖性疾病的特点相符合。内异症是导致痛经、不孕症和慢性盆腔痛的主要原因之一,不仅对患者的生命质量产生负面影响,还对社会卫生资源造成重大负担。
子宫内膜异位症病因不明确、多因素起作用,并且其组织学发生复杂,因此预防作用有限。治疗内异症的根本目的是“缩减和去除病灶,减轻和控制疼痛,治疗和促进生育,预防和减少复发”。治疗方法应根据患者年龄、症状、病变部位和范围以及对生育要求等加以选择,强调治疗个体化。药物治疗治疗的目的是抑制卵巢功能,阻止内异症的发展。适用于有慢性盆腔痛、月经周期经痛症状明显、有生育要求及无卵巢囊肿形成患者。对较大的卵巢内膜异位囊肿,特别是卵巢包块性质未明者,宜采用手术治疗。
研究发现内异症复发率差异很大,2年平均复发率为20%(0~89%)、5年平均复发率为50%(15%~56%)。患病年龄轻、既往内异症药物或手术治疗史、分期重、痛经严重、初次手术的彻底性不足、深部浸润型内异症、术后未予药物巩固治疗、合并子宫腺肌病等均可能是复发的高危因素。
最早关于子宫内膜异位症的记载要追溯到公元前1600年的古埃及,然而,真正准确地描述这一疾病并将其命名为“子宫内膜异位症”是在1921年,由一位美国医生John Sampson描述和命名。在中国中医学古文献中无“子宫内膜异位症”记载,但可根据其临床表现,将其归属于“经痛”“月经不调”“不孕”等范畴。
内异症的病因尚未明确,其发生与性激素、免疫、炎症、遗传等因素相关。
内异症具有一定的家族聚集性,某些患者的发病可能与遗传有关。患者一级亲属的发病风险是无家族史者的7倍,人群研究发现单卵双胎姐妹中一方患有内异症时,另一方发生率可达75%。此外,有研究发现内异症与谷胱甘肤转移酶、半乳糖转移酶和雌激素受体的基因多态性有关,提示该病存在遗传易感性;
免疫调节异常在内异症的发生发展各环节起重要作用,表现为免疫监视功能、免疫杀伤细胞的细胞毒作用减弱而不能有效清除异位内膜。研究发现,内异症与某些自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮有关,患者的IgG及抗子宫内膜抗体明显增加;内异症也与亚临床腹膜炎有关,表现为腹腔液中巨噬细胞、炎性细胞因子、生长因子、促血管生成物质增加。
中国学者提出“在位内膜决定论”认为在位子宫内膜的生物学特性是内异症发生的决定因素,局部微环境是影响因素。内异症患者在位子宫内膜的特性如粘附性、侵袭性、刺激形成血管的能力均强于非内异症患者的在位子宫内膜。环境因素也与内异症之间存在潜在联系,二噁英在内异症发病中有一定作用。血管生成因素也可能参与内异症的发生,患者腹腔液中VEGF等血管生长因子增多,使盆腔微血管生长增加,易于异位内膜种植生长。
引起内异症的其他因素可能还包括:
内异症的发病机制尚不明确,关于该疾病的病因主要有以下3种学说,其中以桑普森(Sampson)的经血逆流种植为主导理论:
种植学说传播途径主要包括:
该学说认为卵巢表面上皮、盆腔腹膜均由胚胎期具有高度化生潜能的体腔上皮分化而来,在受到持续卵巢激素或经血及慢性炎症的反复刺激后,能被激活转化为子宫内膜样组织。但仅有动物试验证实,小鼠卵巢表面上皮可经过K-ras激活途径直接化生为卵巢内异症病变。
未分化的腹膜组织在内源性生物化学因素诱导下,可发展成为子宫内膜组织,种植的内膜可以释放物质诱导未分化的间充质形成子宫内膜异位组织。该学说是体腔上皮化生学说的延伸,在兔动物实验中已证实,而在人类尚无证据。
内异症的真正患病率尚无确切数据,流行病学调查显示,生育期是内异症的高发时段,其中76%在25~45岁,与内异症是激素依赖性疾病的特点相符合。有报道绝经后用激素补充治疗的妇女也有发病者。生育少、生育晚的妇女发病明显高于生育多、生育早者。内异症的发病率呈明显上升趋势,与社会经济状况呈正相关,与剖宫产率增高、人工流产与宫腹腔镜操作增多有关,25%~35%不孕患者与内异症有关,妇科学手术中有5%~15%患者被发现有内异症存在。约10%的生育年龄妇女患有内异症,即全球约有1.76亿妇女为内异症患者;20%~50%的不孕症妇女合并内异症,71%~87%的慢性盆腔疼痛妇女患有内异症。内异症是导致经痛、不孕症和慢性盆腔痛的主要原因之一,不仅对患者的生命质量产生负面影响,还对社会卫生资源造成重大负担。
子宫内膜异位症恶变的发生率在1%左右,主要与卵巢型内异症相关。但由于癌组织可能破坏原发的内异症病灶、病理取材不充分或病理报告不完全都可能导致诊断遗漏,故内异症恶变的准确发生率很可能被低估。
内异症的基本病理变化为异位子宫内膜随卵巢激素变化而发生周期性出血,导致周围纤维组织增生和囊肿、粘连形成,在病变区出现紫褐色斑点或小泡,最终发展为大小不等的紫褐色实质性结节或包块。内异症根据发生的部位不同,分为不同病理类型。
卵巢最易被异位内膜侵犯,约80%病变累及一侧,累及双侧占50%。卵巢的异位内膜病灶分为两种类型:
腹膜型内异症亦分为二型:
指病灶浸润深度≥5mm的内异症,累及部位包括宫骶韧带、直肠子宫陷凹、阴道穹隆、阴道直肠隔、直肠或者结肠壁等,也可侵犯至膀胱壁和输尿管。
包括瘢痕内异症(如腹壁切口、会阴切口等)以及其他少见的远处内异症,如肺、胸膜等部位的内异症。
内异症的临床表现因人和病变部位的不同而多种多样,症状特征与月经周期密切相关,有25%患者无任何症状。
盆腔外任何部位有异位内膜种植生长时,均可在局部出现周期性疼痛、出血和肿块,并出现相应症状。
内异症的分期方法很多,中国多采用美国生殖医学学会(American Society for Reproductive Medicine,ASRM)提出的“修正子宫内膜异位症分期法”。内异症分期需在腹腔镜下或剖腹探查手术时进行,要求详细观察并对异位内膜的部位、数目、大小、粘连程度等进行记录,最后进行评分,有利于评估疾病严重程度、正确选择治疗方案、准确比较和评价各种治疗方法的疗效并有助于判断患者的预后。共分为4期,Ⅰ期(微小病变):1~5分;Ⅱ期(轻度):6~15分;Ⅲ期(中度):16~40分;Ⅳ期(重度):\u003e40分。
注:①若输卵管伞端完全粘连,评16分;如果患者只残留1侧附件,其卵巢及输卵管的评分应乘以2;②“-”表示无此项。
真正由子宫内膜异位症引起的并发症很少。位于肠道或输尿管的病灶可导致梗阻和肾功能隐性损伤。重度浸润性病变侵蚀引起组织破坏,导致各种各样的症状。卵巢异位囊肿可发生卵巢扭转或破裂,其内容物进入腹腔,造成化学性腹膜炎。月经周期性癫痛和月经性气胸者,有必要手术切除子宫内膜异位病灶。
生育期女性有继发性痛经且进行性加重、不孕或慢性盆腔痛,妇科学检查及与子宫相连的囊性包块或盆腔内有触痛性结节,即可初步诊断为子宫内膜异位症。但临床上常需借助下列辅助检查。经腹腔镜检查的盆腔可见病灶和病灶的活组织病理检查是确诊依据,但病理学检查结果阴性并不能排除内异症的诊断。
通过妇科检查(双合诊、三合诊)了解盆腔情况,内异症的典型体征为子宫后倾固定、附件可扪及活动度欠佳的囊性肿块,阴道后穹隆、直肠子宫陷凹、宫骶韧带痛性结节、阴道后穹隆紫蓝色结节。妇科检查的结果受医师的经验及技巧影响极大,但对诊断内异症有重要意义,尤其是深部浸润型内异症病灶多位于后盆腔,因此三合诊显得尤为必要,阴道后穹隆、阴道直肠隔痛性结节可考虑DIE。三合诊不适用于无性生活的患者,对于早期、比较表浅的病灶也无法作出诊断。
影像学检查的敏感性因内异症的病灶部位不同而有差异。
超声检查:首选经阴道超声检查。对于不适合行经阴道超声检查者(如无性生活史),可考虑腹部超声或经直肠超声检查。经阴道超声检查与患者的症状、病史和(或)妇科学检查结果联合时能提高诊断准确率。对于位于宫骶韧带、直肠-乙状结肠的内异症病灶,经阴道和经直肠超声检查同等作为一线检查手段,两者的敏感性和特异性相似。
对于卵巢子宫内膜异位囊肿和深部内异症的诊断,超声检查敏感。超声检查是诊断卵巢异位囊肿和膀胱直肠内异症的重要方法,可确定异位肿位置、大小和形状,其诊断敏感性和特异性均在96%以上。囊肿呈圆形或椭圆形,与周围特别与子宫粘连,囊壁厚而粗糙,囊内有细小的絮状光点。因囊肿回声图像无特异性,不能单纯依靠超声图像确诊。
MRI检查:对于有临床症状或体征的疑似内异症,不推荐首选盆腔MRI检查进行确诊;为评估累及肠、膀胱或输尿管的深部内异症的病灶范围,可考虑使用盆腔MRI检查。MRI检查的综合敏感度可达到82%,特异度为87%。早期的内异症病灶影像学检查多无特殊发现,因此即使腹部或盆腔检查、超声或MRI检查正常,也不应排除内异症的诊断。若症状持续存在或高度怀疑内异症,需要做进一步评估。
血清CA125和人附睾蛋白4(HE4)测定:血清CA125水平可能升高,重症患者更为明显,但变化范围很大,多用于重度内异症和疑有深部异位病灶者。但CA125在其他疾病如卵巢癌、骨盆腔发炎性疾病中也可以出现升高,CA125诊断内异症的敏感性和特异性均较低,不作为独立的诊断依据,但有助于监测病情变化、评估疗效和预测复发。HE4在内异症多在正常水平,可用于与卵巢癌的鉴别诊断。
腹腔镜手术是内异症通常的手术诊断方法。通过腹腔镜可以对病变部位及范围进行探查,并能获得病变组织以进行组织病理学诊断。虽然组织病理学结果是内异症确诊的基本证据,但是临床上有一定数量病例的确诊未能找到组织病理学证据。手术诊断还包括内异症分期、分型及生育力等情况的评估(分型与分期详见2分型和6.3疾病分期章节)。
腹腔镜检查:是国际公认的内异症诊断的最佳方法,除了阴道或其他部位可直视的病变外,腹腔镜检查是确诊盆腔内异症的标准方法。对在腹腔镜下见到大体病理所述的典型病灶或可疑病变进行活组织检查即可确诊。下列情况应首选腹腔镜检查:疑为内异症的不孕症患者、妇科学检查及超声检查无阳性发现的慢性腹痛及经痛进行性加重者、有症状特别是血清CA125水平升高者。只有在腹腔镜检查或剖腹探查直视下才能确定内异症临床分期。
生育力评估:内异症生育指数(endometriosis fertility index,EFI)主要用于预测内异症合并不孕患者腹腔镜手术分期后的自然妊娠情况,评分越高,妊娠概率越高。预测妊娠结局的前提是男方精液正常,女方卵巢储备功能良好且不合并子宫腺肌病。需注意的是,对青春期及生育年龄患者需在术前及术后均进行生育力评估。
注:①ASRM评分详见表1;②LF表示最低功能评分(least function),指单侧(左侧或右侧)输卵管、输卵管伞端、卵巢3个部位各自进行评分,两侧均取单侧评分最低者,两者相加即为LF评分,以此纳入最后的统计;详见表3。
注:根据输卵管、输卵管伞端、卵巢3个部位的情况,将评分分成0~4分,4分:功能正常,3分:轻度功能障碍,2分:中度功能障碍,1分:重度功能障碍,0分:无功能或缺失。
可疑膀胱内异症或肠道内异症,术前应行膀胱镜或肠镜、经肠道超声检查并行活检,以除外器官本身的病变特别是恶性肿瘤。
内异症易与下述疾病混淆,应予以鉴别。
早期无症状,有症状时多呈持续性腹痛、腹胀,病情发展快,一般情况差。超声图像显示包块为混合性或实性。血清CA125和HE4的表达水平多显著升高。腹腔镜检查或剖腹探查可鉴别。
多有急性或反复发作的盆腔感染史,疼痛无周期性,平时亦有下腹部隐痛,可伴发热和白细胞增高等,抗生素治疗有效。
经痛症状与内异症相似,但多位于下腹正中且更剧烈,子宫多呈均匀性增大,质硬。月经周期检查时,子宫触痛明显。该病常与内异症并存。
减灭和消除病灶,减轻和消除疼痛,改善和促进生育,减少和避免复发。
治疗方法应根据患者年龄、症状、病变部位和范围以及对生育要求等加以选择,强调治疗个体化。药物治疗治疗的目的是抑制卵巢功能,阻止内异症的发展。适用于有慢性盆腔痛、经期经痛症状明显、有生育要求及无卵巢囊肿形成患者。对较大的卵巢内膜异位囊肿,特别是卵巢包块性质未明者,宜采用手术治疗。
内异症的长期管理应最大化发挥药物治疗的作用。内异症的治疗药物主要分为非甾体类抗炎药(NSAID)、孕激素类、复方口服避孕药(COC)、促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)及中药五大类。因内异症无法治愈,药物治疗需有效并安全,持续使用到绝经或计划妊娠时;计划妊娠的患者完成生育后,应尽快继续恢复药物长期管理。药物治疗以长期坚持为目标,选择疗效好、耐受性好的药物。
手术治疗的目的是切除病灶、恢复解剖。适用于药物治疗后症状不缓解、局部病变加剧或生育功能未恢复者、较大的卵巢内膜异位囊肿者。腹腔镜手术是首选的手术方法,腹腔镜确诊、手术+药物为内异症的“金标准”治疗。手术方式有:
①未合并不孕及无附件包块者,首选药物治疗。一线药物包括:非甾体类抗炎药、口服避孕药及高效孕激素。二线药物包括GnRH-a左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUS)。一线药物治疗无效改二线药物,若依然无效,应考虑手术治疗。所有的药物治疗都存在停药后疼痛的高复发率。
②合并不孕或附件包块者,首选手术治疗。手术指征:①卵巢子宫内膜异位囊肿直径≥4cm;②合并不孕;③经痛药物治疗无效。手术以腹腔镜为首选。但手术后症状复发率较高,年复发率高达10%。故手术后应辅助药物治疗并长期管理。可根据病情选择一线或二线药物用于术后治疗,以减少卵巢子宫内膜异位囊肿和疼痛复发,但停药后症状常会很快再出现。
不建议术前药物治疗。但对病变较重、估计手术困难者,术前可短暂应用GnRH-a 3个月,以减少手术难度,提高手术的安全性。
对于内异症合并不孕患者首先按照不孕的诊疗路径进行全面的不孕症检查,排除其他不孕因素。单纯药物治疗对自然妊娠无效。腹腔镜是首选的手术治疗方式。年轻、轻中度者,术后可期待自然妊娠6个月,并给予生育指导;有高危因素者(年龄在35岁以上、不孕年限超过3年,尤其是原发性不孕者:重度内异症、盆腔粘连、病灶切除不彻底者;输卵管堵塞者),应积极行辅助生殖技术助孕。
主要恶变部位在卵巢,其他部位少见。临床有以下情况应警惕内异症恶变:①绝经后内异症患者,疼痛节律改变;②卵巢囊肿直径\u003e10cm;③影像学检查有恶性征象;④血清CA125水平\u003e200U/ml。治疗应循卵巢癌的治疗原则,预后一般比非内异症恶变的卵巢癌好。
对于青少年内异症患者,要警惕合并梗阻性生殖器官畸形如阴道闭锁或阴道斜隔。青少年内异症主要的问题是疼痛和卵巢囊肿。长期管理的目标主要是控制疼痛、保护生育、延缓进展、预防复发。
内异症病因不明确、多因素起作用,并且其组织学发生复杂,因此预防作用有限,主要注意以下几点以减少其发病:
内异症复发,是指经规范的手术和药物治疗,病灶缩小或消失以及症状缓解后再次出现临床症状且恢复至治疗前的水平或加重,或再次出现内异症病灶。研究发现内异症复发率差异很大,2年平均复发率为20%(0~89%)、5年平均复发率为50%(15%~56%)。患病年龄轻、既往内异症药物或手术治疗史、分期重、经痛严重、初次手术的彻底性不足、DIE、术后未予药物巩固治疗、合并子宫腺肌病等均可能是复发的高危因素。
预防是减少内异症复发的最好方法。要减少内异症复发,重在初始治疗。预防复发有效的常用药物有COC、口服孕激素、GnRH‑a和LNG‑IUS等。
19世纪的医学文献中已有关于子宫内膜异位症的记载,但直到20世纪,人们才真正认识到子宫内膜异位症是一种重要的疾病。1921年,纽约州John Sampson医生,根据临床观察和组织病理检查,提出盆腔子宫内膜异位症是由于卵巢子宫内膜异位组织种植所致。1927年,他发表了“月经期子宫内膜组织弥漫进入盆腔,引起腹腔子宫内膜异位症”论文,首次提出了“子宫内膜异位症”专业术语,指出子宫内膜组织,通过输卵管逆流进入腹腔而引起子宫内膜异位症。
1921年,Sampson首次提出了种植学说,他认为在月经期间脱落的子宫内膜碎屑可随经血倒流入输卵管,然后由伞端溢出,移植于盆腔腹膜、卵巢等组织的表面,继续生长,最后发展成为子宫内膜异位症。
体腔上皮化生学说由19世纪著名病理学家Robert Meyer提出,他认为人体中的某些组织,如卵巢表面的生发上皮、盆腔腹膜、脐、腹股沟疝囊以及阴道直肠膈等均起源于体腔上皮,具有潜在的化生能力。在适当条件下,可以化生为子宫内膜或与子宫内膜极为相似的组织。Oliker等在1971年报告一例前列腺癌患者于术后长期用雌激素治疗。10年后患者反复患血尿,经数次膀胱镜检查,均发现膀胱内有赘生物并取出组织作病理检查均证实系子宫内膜组织。
自1959—1977年的18年间,重庆医学院第一医院曾处理过65例腹壁瘢痕子宫内膜异位症。其中由于中期妊娠时作剖宫取胎术所引起的占59例(90.8%),于剖宫产术后发生者5例,单纯扎管术后发生者1例。认为发生的原因可能是在作剖腹手术时,不慎将少许腹膜缝入腹壁切口之内,而该种移位的腹膜可于日后化生为子宫内膜,形成腹壁瘢痕子宫内膜异位症。由于大多数医疗单位已放弃采用削宫取胎术作为终止中期妊娠的方法,因而腹壁瘢痕子宫内膜异位症的发生率已有明显的下降。
Simpson等于1980年对123例诊断已肯定的子宫内膜症患者作了较详尽的家族调查,发现患者的姊妹(18岁以上)中有5.8%形患有该疾病,而有8.1%的患者母亲有同样疾病,认为子宫内膜异位症很可能是一种多基因、多因素的遗传性疾病。
Dmowski等于1981年报道了应用可以自然发生子宫内膜异位症的猕猴作免疫试验,发现这些患猴的细胞免疫力较对照组(正常猕猴)明显低下,认为患子宫内膜异位症的猕猴,其临床表现与病灶的细胞形态和人类的情况基本相同,从而推测在人类异位的子宫内膜仅能成功地种植于细胞免疫低下的妇女中而不被排异,从而导致子宫内膜异位症,该实验为子宫内膜异位症的成因提出了新的理论。
1955年,含有高效孕激素外加适量雌激素的避孕药首次应用于该疾病,造成假孕现象以治疗内膜异位症,取得了良效,即所谓的假孕疗法。
丹哪唑在七十年代初首先应用于该疾病的激素,它是一种合成甾体17α-乙炔睾丸酮的衍化物,该药问世后广泛地应用于治疗内膜异位症,并取得明显效果。
应用雌激素治疗子宫内膜异位症已有多年历史,直至1974年仍有人单用己烯雌酚治疗该症取得良好效果。1971年有人报告,在应用小剂量己烯雌酚(1mg,每日2次)时,可使异位的子宫内膜发生水肿充血,因而加剧痛经的程度。由于大剂量的己烯雌酚可能导致突破性出血,大多数人已放弃单用己烯雌酚治疗子宫内膜异位症。
1982年Meldrum等应用一种长效促性腺激素释放激素类似物(GnRH agonist),产生假绝经以治疗内膜异位症,并称该方法为“药物卵巢切除法”。
子宫内膜异位症影响到全球大约10%(1.9亿)的育龄妇女和女童。在许多国家,普通公众和大多数一线卫生保健提供者都没有意识到不堪忍受和改变生活的骨盆疼痛是不正常的,这导致人们觉得这些症状都是正常的并带来耻辱感,还造成了显著的诊断延迟。由于初级卫生保健提供者对子宫内膜异位症的认识有限,许多国家卫生系统的能力有限,那些需要手术的患者也不都能获得专业手术的机会,无法及时采取可用的治疗方法。此外,特别是在低收入和中等收入国家,缺乏具有早期诊断和有效治疗子宫内膜异位症所需的广泛技能和设备的多学科团队,缺乏工具筛查和准确预测最有可能罹患该病的患者和人群。
世界卫生组织认识到子宫内膜异位症的重要性及其对人们的性和生殖健康、生活质量以及整体福祉的影响,因此促使和支持采取有效的政策和干预措施,在全球范围内解决子宫内膜异位症问题,特别是在低收入和中等收入国家。世卫组织正与多个利益关方合作,包括学术机构、非国家行为者和其他积极参与研究的组织,以找到子宫内膜异位症的预防、诊断、治疗和护理的有效模式。世卫组织认识到倡导对子宫内膜异位症的大力宣传、政策和服务的重要性,并在这方面与民间社会和子宫内膜异位症患者支持团体合作。世界卫生组织还与相关利益攸关方合作,促进和支持对具体国家和地区的子宫内膜异位症流行率数据的收集和分析,以供决策使用。
ICD-10 Version:2019.WHO.2023-06-28
ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics.WHO.2023-06-28
子宫内膜异位症.默沙东诊疗手册医学专业人士版.2023-06-28
子宫内膜异位症.WHO.2023-06-29